2026年8月，上海交通大学医学院王炳顺教授联合复旦大学团队在医学顶刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=81.2）发表突破性研究。该研究首次锁定BCL9为特发性肺纤维化（IPF）的全新治疗靶点，并开发了全球首创的订书肽抑制剂hsBCL9z96。研究中关键的人肺组织空间表型验证，由慧蓝生物TSA多重免疫荧光试剂盒（RC0086plus-34RM）提供核心技术支持，直观揭示了巨噬细胞与成纤维细胞的空间互作机制，为纤维化治疗新范式提供了坚实的形态学证据。

🎯 核心发现一览

• 技术赋能：慧蓝生物多重荧光技术助力解析IPF微环境空间互作
• 靶点首创：锁定BCL9为巨噬细胞-成纤维细胞对话的核心开关
• 机制突破：揭示BCL9-MerTK-ERK-SPP1轴驱动纤维化
• 表型逆转：推动成纤维细胞“肌→脂”转换，促进肺泡再生

一、BCL9在IPF患者巨噬细胞中的特异性上调（慧蓝生物TSA技术验证）\

BCL9在IPF患者肺组织中的表达定位是本研究的首要科学问题。研究团队利用慧蓝生物TSA多重免疫荧光试剂盒，在一张石蜡切片上实现了BCL9与巨噬细胞标志物（CD68/F4/80）的多重共染。

染色结果显示，与正常肺组织相比，IPF患者肺组织中CD68⁺巨噬细胞区域BCL9信号显著富集，博来霉素诱导的纤维化小鼠肺部也观察到一致的共定位模式。慧蓝生物试剂盒的高灵敏度和多标记能力，直接证实了BCL9在病理状态下的巨噬细胞中特异性高表达，为后续靶点验证奠定了坚实基础。

二、巨噬细胞特异性敲除Bcl9显著缓解肺纤维化

构建巨噬细胞条件性敲除小鼠（Bcl9f/f Lyz2Cre），在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，基因敲除组小鼠肺系数降低，肺泡结构破坏减轻，胶原沉积减少，M2巨噬细胞浸润比例大幅下降。该结果从遗传学角度证实了巨噬细胞内BCL9是驱动纤维化的关键节点。

三、BCL9调控巨噬细胞M2极化，促进成纤维细胞转分化

体外实验证实，敲除Bcl9显著抑制巨噬细胞CD206⁺ M2表型，降低TGF-β1分泌；过表达Bcl9则促进M2极化。在巨噬细胞-成纤维细胞共培养体系中，Bcl9缺失的巨噬细胞显著下调成纤维细胞肌分化标志物（Acta2、Col1a1、Col3a1）表达。证明BCL9通过调控巨噬细胞表型，介导成纤维细胞的促纤维化转分化。

四、多肽hsBCL9z96体内给药逆转肺纤维化

团队自主研发的订书肽hsBCL9z96特异性阻断BCL9/β-catenin互作。体内给药实验显示，hsBCL9z96显著改善肺泡结构破坏，降低Ashcroft纤维化评分，下调Wnt通路靶基因及胶原合成基因表达，减少肺部M2巨噬细胞浸润。该多肽展现出精准靶向、低毒高效的抗纤维化潜力。

五、BCL9通过MerTK-ERK-SPP1轴驱动促纤维化表型

单细胞测序及机制研究揭示，BCL9抑制后M2巨噬细胞中SPP1表达下调最为显著。机制链条为：BCL9 ↑ → MerTK ↑ → ERK磷酸化 ↑ → SPP1分泌 ↑ → M2极化 ↑ → TGF-β1 ↑。该通路在IPF患者来源细胞中得到验证，确立了BCL9作为纤维化核心调控因子的地位。

六、空间解码：慧蓝生物多重荧光揭示“肌→脂”表型转换微环境

这是本研究最具创新性的发现，也是慧蓝生物技术贡献的核心体现。为了验证“巨噬细胞指导成纤维细胞表型转换”的假说，研究团队需要直观看到不同细胞在纤维化病灶中的空间位置关系。

利用慧蓝生物TSA多重免疫荧光试剂盒，研究团队在人IPF肺组织切片上同时标记了：

• 巨噬细胞：CD68（绿色）、CD163（紫色，M2型）
• 脂成纤维细胞：ADFP（红色）
• 细胞核：DAPI（蓝色）

Figure 7e​ 清晰显示，在IPF患者的纤维化区域中，M2巨噬细胞（CD163⁺）与脂成纤维细胞（ADFP⁺）存在紧密的空间毗邻关系。这一直观的形态学证据，强有力地支持了“巨噬细胞-成纤维细胞-AT2细胞轴”的存在，解释了为何BCL9抑制能推动成纤维细胞从肌源性向脂源性转换，进而促进AT2细胞扩张和肺泡再生。

七、技术支撑：慧蓝生物TSA多重免疫荧光试剂盒赋能空间生物学研究

本研究涉及的多重荧光实验，全部由慧蓝生物（Huilanbio）提供TSA多重免疫荧光试剂盒（货号：RC0086plus-34RM）完成。该试剂盒基于酪酰胺信号放大（TSA）技术，具备以下核心优势，完美契合本研究的高标准要求：

1. 多标能力：支持在一张石蜡切片上进行多轮染色，突破了传统免疫荧光的通道限制，成功实现BCL9、CD68、F4/80、ADFP、CD163、SPC、MERTK、p-ERK等关键蛋白的共定位分析。
2. 高灵敏度：能够检测低丰度蛋白（如磷酸化蛋白p-ERK），确保微弱信号的捕获。
3. 卓越信噪比：有效降低背景干扰，在人肺组织这种复杂样本中仍能获得清晰的特异性信号。
4. 临床级稳定性：试剂性能稳定，数据重现性高，为临床样本的回顾性研究提供了可靠保障。

正是依靠慧蓝生物的技术支持，研究团队才得以在人IPF肺组织这一珍贵临床样本上，直观观测到关键的细胞互作空间结构，为高分文章的发表提供了不可或缺的视觉证据。

八、人源模型验证：hsBCL9z96的转化医学意义

在IPF患者PBMC来源的巨噬细胞及人胚肺成纤维细胞（HFL1）共培养模型中，hsBCL9z96有效抑制M2极化，下调促纤维化基因（ACTA2、COL1A1），上调脂生成基因（PPARG、PLIN2）。该结果证实了hsBCL9z96在人类细胞中的有效性，展现了其作为First-in-Class候选药物的巨大转化潜力。

九、机制总览与研究展望

Figure 9 系统总结了BCL9抑制介导肺纤维化消退的机制：靶向BCL9阻断MerTK-ERK-SPP1轴，减少TGF-β1分泌，推动成纤维细胞从肌成纤维细胞向脂成纤维细胞转换，最终促进AT2细胞扩张和肺泡再生。未来需进一步验证该策略的长期安全性及在肺泡类器官模型中的再生效果。

本研究不仅为IPF这一致命疾病提供了精准干预的新希望，更彰显了高质量科研试剂在顶尖医学研究中的关键价值。慧蓝生物TSA多重免疫荧光试剂盒凭借其卓越的多标能力和稳定性，成功助力研究团队解码了纤维化微环境的空间奥秘，为“巨噬细胞-成纤维细胞-AT2细胞轴”的提出提供了决定性证据。慧蓝生物将持续为生命科学研究提供可靠的国产试剂解决方案，赋能更多高分成果的诞生。

参考文献：Wang, W., Zhang, Y., He, F. et al. BCL9 inhibition promotes fibroblast lipogenesis by regulating macrophage–fibroblast interactions to attenuate pulmonary fibrosis. Sig Transduct Target Ther 11, 305 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02753-x

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